IVF μετά τα 40

Η αναπαραγωγική ζωή της γυναίκας ξεκινά με την εμμηναρχή και τερματίζεται με την εμμηνόπαυση. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, περίπου 15% των ζευγαριών αντιμετωπίζουν δυσκολίες στην επίτευξη εγκυμοσύνης. Στις σύγχρονες δυτικές κοινωνίες, ολοένα και περισσότερες γυναίκες ξεκινούν την προσπάθεια τεκνοποίησης στο τέλος της τρίτης ή στην αρχή της τέταρτης δεκαετίας της ζωής τους, συχνά λόγω επαγγελματικής σταδιοδρομίας.

Δυστυχώς, η γονιμότητα της γυναίκας μειώνεται έντονα με την ηλικία. Το ποσοστό υπογονιμότητας ανεβαίνει από περίπου 10% στα 34 έτη σε πάνω από 85% στα 44 έτη. Δεν αποτελεί έκπληξη ότι σήμερα περίπου 14% των κύκλων εξωσωματικής γονιμοποίησης στην Ευρώπη πραγματοποιούνται σε γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 40 ετών.

Επηρεάζει η ηλικία της γυναίκας το ποσοστό γέννησης ζώντος νεογνού μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση;

Η αρνητική επίδραση της ηλικίας έχει επιβεβαιωθεί από όλα τα μεγάλα μητρώα παρακολούθησης εξωσωματικής γονιμοποίησης. Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες αναφορές των μεγάλων διεθνών μητρώων (κύκλοι 2020-2022), το ποσοστό γέννησης ζώντος νεογνού ανά εμβρυομεταφορά με αυτόλογα ωάρια εμφανίζει την παρακάτω καθοδική πορεία: στα 38-40 έτη κυμαίνεται γύρω στο 20-25%, στα 41-42 έτη μειώνεται σε περίπου 10%, ενώ μετά τα 42 έτη πέφτει κάτω από 5%.

Παράλληλα με την πτώση του ποσοστού γέννησης, η συχνότητα αυτόματης αποβολής αυξάνεται από περίπου 25-30% στην ηλικία των 40 ετών σε πάνω από 50% μετά τα 43 έτη. Η κύρια αιτία αυτής της δραματικής επιδείνωσης είναι η αύξηση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών (ανευπλοϊδιών) των εμβρύων.

Με ποιο τρόπο επηρεάζει η ηλικία την έκβαση της εξωσωματικής;

Δύο μηχανισμοί ευθύνονται για την έκπτωση της γονιμότητας με την ηλικία. Πρωταρχικά, η ποιότητα των ωαρίων: η συχνότητα χρωμοσωμικών ανωμαλιών στα ωάρια και τα εμβρύα αυξάνεται απότομα μετά τα 38 έτη. Σε ηλικία 40 ετών περίπου 50% των εμβρύων στο στάδιο της βλαστοκύστης είναι ανευπλοειδή· σε ηλικία 44 ετών το ποσοστό προσεγγίζει το 85%.

Δευτερευόντως, η ενδομήτρια υποδεκτικότητα. Σε μελέτες με ωάρια από δότρια, η πιθανότητα κλινικής εγκυμοσύνης παραμένει σχετικά σταθερή μέχρι περίπου τα 45 έτη της λήπτριας, γεγονός που υποδεικνύει ότι το ενδομήτριο διατηρεί σε μεγάλο βαθμό την υποδεκτικότητά του. Όταν χρησιμοποιούνται ωάρια δότριας, το ποσοστό γέννησης ζώντος νεογνού σε γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 40 ετών ανέρχεται σε περίπου 50% ανά εμβρυομεταφορά — σαφώς υψηλότερο από οποιοδήποτε ποσοστό επιτυγχάνεται με αυτόλογα ωάρια στην ίδια ηλικιακή ομάδα.

Πώς εκτιμάται το ωοθηκικό δυναμικό πριν την έναρξη της θεραπείας;

Δύο εξετάσεις αποτελούν σήμερα τους βασικότερους προγνωστικούς δείκτες πριν την έναρξη της διέγερσης. Η AMH (Anti-Müllerian Hormone) μετράται με αιματολογική εξέταση οποιαδήποτε ημέρα του κύκλου και εκφράζει τον αριθμό των μικρών ωοθυλακίων στις ωοθήκες. Ο αριθμός των αντρικών ωοθυλακίων (Antral Follicle Count, AFC) μετράται υπερηχογραφικά κατά τις πρώτες ημέρες του κύκλου. Τιμές AMH μικρότερες από 1 ng/ml ή AFC μικρότερος από 5-7 υποδεικνύουν φτωχή απάντηση στη διέγερση. Η τιμή της FSH, σε συνδυασμό με την οιστραδιόλη, παρέχει επιπλέον πληροφορία αλλά είναι λιγότερο αξιόπιστος δείκτης.

Υπάρχει ανώτατο όριο ηλικίας πέρα από το οποίο η εξωσωματική γονιμοποίηση δεν αποτελεί ρεαλιστική επιλογή;

Τα δεδομένα όλων των μεγάλων μητρώων συγκλίνουν: μετά τα 45 έτη, η πιθανότητα γέννησης ζώντος νεογνού με αυτόλογα ωάρια προσεγγίζει το μηδέν. Σε αυτή την ηλικιακή ομάδα, η ρεαλιστική επιλογή για την επίτευξη εγκυμοσύνης είναι η δωρεά ωαρίων.

Η εξωσωματική γονιμοποίηση με αυτόλογα ωάρια σε γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 45 ετών δεν προσφέρει ρεαλιστική πιθανότητα γέννησης ζώντος νεογνού.

Ποιοι παράγοντες προβλέπουν την επιτυχία της εξωσωματικής στις γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 40 ετών;

Πέρα από την ηλικία, οι πιο αξιόπιστοι προγνωστικοί δείκτες της επιτυχίας της εξωσωματικής στη γυναίκα μεγαλύτερη των 40 ετών είναι ο αριθμός των ωαρίων που λαμβάνονται κατά την ωοληψία και ο αριθμός των διαθέσιμων εμβρύων υψηλής ποιότητας. Σε ανασκόπηση 1.114 κύκλων, η πιθανότητα γέννησης ζώντος νεογνού ήταν σημαντικά χαμηλότερη όταν λαμβάνονταν λιγότερα από 6 ωάρια σε σχέση με 6 ή περισσότερα (5.9% έναντι 15.0%).

Η ύπαρξη υπεράριθμων εμβρύων κατάλληλων για κρυοσυντήρηση υποδεικνύει ποιοτικά καλύτερη ωοθηκική απάντηση και αποτελεί ευνοϊκό προγνωστικό δείκτη. Γυναίκες ηλικίας 40-43 ετών με επαρκή ωοθηκική απάντηση παρουσιάζουν σαφώς ευνοϊκότερη πρόγνωση από συνομήλικές τους με φτωχή απάντηση.

Έχει θέση ο προεμφυτευτικός γενετικός έλεγχος (PGT-A) στις γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 40 ετών;

Δεδομένης της απότομης αύξησης της ανευπλοϊδίας με την ηλικία, ο προεμφυτευτικός γενετικός έλεγχος για ανευπλοϊδίες (PGT-A) χρησιμοποιείται ώστε να επιλεγούν για μεταφορά μόνο τα ευπλοειδή εμβρύα. Στη γυναίκα μεγαλύτερη των 40 ετών, το PGT-A αυξάνει το ποσοστό γέννησης ζώντος νεογνού ανά εμβρυομεταφορά, μειώνει το ποσοστό αποβολής, και συντομεύει τον χρόνο μέχρι την επίτευξη εγκυμοσύνης.

Σημαντική παρατήρηση: το PGT-A δεν αυξάνει το συνολικό ποσοστό γέννησης ζώντος νεογνού ανά κύκλο διέγερσης — βοηθά απλώς στην επιλογή του εμβρύου που θα μεταφερθεί πρώτο, ώστε να είναι εκείνο με τη μεγαλύτερη πιθανότητα να οδηγήσει σε εγκυμοσύνη. Η απόφαση εξατομικεύεται με βάση τον αριθμό των διαθέσιμων εμβρύων, την ηλικία της γυναίκας, και το οικονομικό κόστος της εξέτασης.

Πόσα εμβρύα πρέπει να μεταφερθούν;

Παλαιότερα μεταφέρονταν πολλά εμβρύα σε γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 40 ετών με σκοπό την αύξηση του ποσοστού εγκυμοσύνης. Η σύγχρονη κατευθυντήρια γραμμή των διεθνών επιστημονικών εταιρειών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής συνιστά τη μεταφορά ενός ευπλοειδούς εμβρύου (μετά από PGT-A) ως την προτιμώμενη επιλογή σε όλες τις ηλικίες. Σε απουσία PGT-A, η μεταφορά ενός εμβρύου υψηλής ποιότητας στο στάδιο της βλαστοκύστης παραμένει η πρώτη επιλογή· η μεταφορά δύο εμβρύων μπορεί να εξεταστεί επιλεκτικά σε γυναίκες μεγαλύτερες των 40 ετών με ιστορικό αποτυχιών σε προηγούμενους κύκλους.

Η μεταφορά πολλών εμβρύων αυξάνει την πιθανότητα δίδυμης ή πολύδυμης κύησης, η οποία στη γυναίκα μεγαλύτερη των 40 ετών συνδυάζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού, διαβήτη κύησης, προεκλαμψίας, και άλλων μαιευτικών επιπλοκών — κίνδυνοι ήδη αυξημένοι λόγω της προχωρημένης μητρικής ηλικίας.

Έχει θέση ο φυσικός κύκλος στις γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 40 ετών;

Η πραγματοποίηση εξωσωματικής γονιμοποίησης σε φυσικό κύκλο (χωρίς ωοθηκική διέγερση) έχει προταθεί ως εναλλακτική επιλογή σε γυναίκες με χαμηλό ωοθηκικό δυναμικό. Ωστόσο, τα ποσοστά γέννησης ζώντος νεογνού ανά κύκλο είναι σημαντικά χαμηλότερα σε σχέση με τα ποσοστά μετά από συμβατική διέγερση. Σε γυναίκες ηλικίας 44-47 ετών οι ρεαλιστικές πιθανότητες παραμένουν εξαιρετικά περιορισμένες, ανεξάρτητα από τη μέθοδο που χρησιμοποιείται.

Ποιο πρωτόκολλο ωοθηκικής διέγερσης είναι κατάλληλο;

Παλαιότερες μελέτες είχαν προτείνει ότι το επίμηκες πρωτόκολλο πλεονεκτεί στη γυναίκα μεγαλύτερη των 40 ετών. Σύμφωνα όμως με τη μετα-ανάλυση Cochrane του 2017 και τα μεταγενέστερα δεδομένα, το πρωτόκολλο GnRH ανταγωνιστή προσφέρει ισοδύναμο ποσοστό γέννησης ζώντος νεογνού με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο υπερδιέγερσης και βραχύτερη διάρκεια θεραπείας. Σήμερα προτιμάται στη γυναίκα μεγαλύτερη των 40 ετών, με εξατομίκευση της δόσης γοναδοτροπινών βάσει της AMH και της AFC.

Σύνοψη.
Η ηλικία της γυναίκας παραμένει ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας για την επιτυχία της εξωσωματικής γονιμοποίησης. Στη γυναίκα ηλικίας 40-44 ετών η εξωσωματική με αυτόλογα ωάρια εξακολουθεί να αποτελεί ρεαλιστική επιλογή, αλλά συχνά απαιτούνται πολλαπλοί κύκλοι. Η εκτίμηση του ωοθηκικού δυναμικού με AMH και AFC πριν την έναρξη της θεραπείας, η εξατομίκευση του πρωτοκόλλου διέγερσης, η μεταφορά ενός εμβρύου υψηλής ποιότητας (κατά προτίμηση ευπλοειδούς μετά από PGT-A), και η ρεαλιστική ενημέρωση του ζευγαριού για τις πιθανότητες αποτελούν τις βασικές αρχές της σύγχρονης διαχείρισης. Σε γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 45 ετών, η εξωσωματική με αυτόλογα ωάρια δεν προσφέρει ρεαλιστικές πιθανότητες· η δωρεά ωαρίων αποτελεί τη μόνη αξιόπιστη επιλογή.